Domande Frequenti (FAQ) sulle malattie studiate

Indice

- Introduzione
- Che cos'è il protein folding e come è correlato con alcune malattie?
- Le proteine sono collane di amminoacidi, lunghe catene di molecole.
- Cosa accade se le proteine non si avvolgono nella maniera corretta?
- Quali malattie o problemi biomedici state studiando?
- Il morbo di Alzheimer
- Morbo di Huntington
- Cancro e p53
- Osteogenesis imperfecta
- Morbo di Parkinson
- Antibiotici
- Come sono possibili questi progressi?

Introduzione

Gli obiettivi del progetto Folding@Home sono molteplici: comprendere il protein folding e le malattie che derivano da un processo di folding non corretto o dall'aggregazione delle proteine e studiare nuovi metodi computazionali che facilitino lo sviluppo di nuovi farmaci. In questa sezione vengono presentati brevemente i nostri obiettivi, gli studi in corso e i traguardi che abbiamo raggiunto.

Noi crediamo fortemente che l'obiettivo di un progetto di calcolo distribuito non sia solo quello di eseguire calcoli su milioni di computer. Un progetto deve portare a dei risultati e in particolare a delle pubblicazioni, in modo che i risultati siano diffusi a tutta la comunità scientifica. Qui sotto sono descritti i nostri progressi su questo versante.

I nuovi risultati vengono presentati sul blog principale di Folding@Home; in ogni caso questa pagina verrà aggiornata periodicamente.

Che cos'è il protein folding e come è correlato con alcune malattie?

Le proteine sono collane di amminoacidi, lunghe catene di molecole.

Le proteine sono le protagoniste di gran parte dei processi biologici: gli enzimi sono "elementi chiave" in tutte le reazioni chimiche nei viventi; le proteine strutturali sono i costituenti principali di ossa, muscoli, capelli, pelle e vasi sanguigni; gli anticorpi riconoscono gli elementi estranei e consentono al sistema immunitario di sbarazzarsi degli eventuali invasori. Vista l'importanza delle proteine, è facile intuire perché gli scienziati abbiano sequenziato il genoma umano - il progetto di tutte le proteine. Come possiamo comprendere le funzioni delle proteine e i meccanismi con cui espletano queste funzioni??

La sequenza amminoacidica di una proteina ci dice ben poco sulle sue funzioni e sui meccanismi attraverso i quali essa svolge i propri ruoli biologici. Per poter svolgere le loro funzioni (si consideri il ruolo di enzimi, anticorpi, ecc.), le proteine devono assumere una particolare conformazione (processo di folding). Questo processo è davvero sorpendente: le proteine, infatti, si ripiegano! Questo ripiegamento è chiamato folding (dall'inglese "to fold", piegare).

Cosa accade se le proteine non si avvolgono nella maniera corretta?

Si ritiene che malattie come il morbo di Alzheimer, il morbo di Huntington, la fibrosi cistica, la BSE (morbo della mucca pazza), una forma ereditaria di enfisema e anche molti tipi di cancro siano il risultato di un processo di folding non corretto. Quando le proteine non si avvolgono in maniera corretta, tendono ad aggregarsi. Questi aggregati possono accumularsi, ad esempio, nel cervello e si ritiene siano la causa dei sintomi del morbo della mucca pazza o del morbo di Alzheimer.

Quali malattie o problemi biomedici state studiando?


Il morbo di Alzheimer

Il morbo di Alzheimer (AD, dall'inglese Alzheimer's Desease) è causato dall'aggregazione di proteine relativamente piccole (42 amminoacidi), chiamate beta-amiloidi (Abeta). Queste proteine formano degli aggregati che sembrano essere tossici per i neuroni anche in piccole quantità e sono la causa della morte delle cellule neuronali tipica del morbo di Alzheimer e delle sue orribili conseguenze neurodegenerative.

Abbiamo rilasciato molte work unit sul morbo di Alzheimer. Il nostro obiettivo principale è riuscire a predire la struttura degli aggregati coinvolti nel morbo di Alzheimer (questo consentirà un approccio più razionale allo sviluppo di nuovi farmaci), così come comprendere la cinetica di formazione di questi aggregati (nella speranza che questo possa spianare la strada ad un metodo che blocchi la formazione degli aggregati coinvolti nel morbo di Alzheimer).

Sono stati avviati molti progetti, tra cui le serie 500 e 700. Finora, tutti questi progetti sono basati su WU Tinker o WU Gromacs (e quindi non su bigWU).

2005

  • Stiamo per sottoporre il nostro primo articolo.
  • I ricercatori di FAH Vishal Vaidyanathan e Nick Kelley hanno presentato i recenti risultati di FAH al BCAT 2005. Il loro lavoro vince il best talk award nel 2005.
  • Il Prof. Vijay Pande ha presentato i recenti risultati di FAH sul morbo di Alzheimer alla conferenza della National Parkinson's Foundation (nella sessione riguardante il morbo di Alzheimer e le sue connessioni con il morbo di Parkinson).

2006

  • Il nostro primo articolo sul morbo di Alzheimer è pronto per essere sottoposto. Speriamo di poter descrivere pubblicamente i nostri risultati molto presto.
  • Abbiamo presentato il nostro primo articolo e stiamo già lavorando al secondo. Siamo molto soddisfatti dei nostri risultati!

2007 Abbiamo fatto dei progressi significativi nei test delle nostre predizioni computazionali attraverso la RMN (NMR).

2008 E` stato pubblicato il nostro primo articolo (guarda l'articolo #58 presente nella pagina dei risultati: "Simulating oligomerization at experimental concentrations and long timescales: A Markov state model approach").

2009 Abbiamo ottenuto alcuni entusiasmanti risultati circa dei nuovi possibili farmaci contro il morbo di Alzheimer. Speriamo di sottoporli presto per la pubblicazione.



Morbo di Huntington

Il Morbo di Huntington (HD, dall'inglese Huntington's Desease) è causato dall'aggregazione di un tipo differente di proteine. Alcune proteine hanno delle ripetizioni di un singolo amminoacido (glutammina, spesso abbreviato con "Q"). Proprio queste ripetizioni, se sufficientemente lunghe, determinano la formazione degli aggregati che causano il morbo di Huntington. Stiamo studiando la struttura di questi aggregati così come il processo attraverso il quale si formano. Come per il morbo di Alzheimer, questi studi, se avranno successo, saranno determinanti per permettere un approccio più razionale allo sviluppo di nuovi farmaci così come per comprendere la cinetica di formazione di questi aggregati (nella speranza che questo possa spianare la strada ad un metodo che blocchi la formazione degli aggregati coinvolti nel morbo di Huntington).

2006 Stiamo per sottoporre il nostro primo articolo.

2007 Nick sta lavorando ad una nuova collaborazione con il gruppo di Judith Frydman per testare con strumenti computazionali una nuova ipotesi relativa al processo di aggregazione delle proteine proposta dal Frydman lab.

2008

  • Il Prof. Pande ha presentato i risultati sul morbo di Huntington in varie conferenze interne e incontri a Stanford, sucitando interesse ed entusiasmo.
  • Abbiamo iniziato ad utilizzare i metodi per il design di farmaci che utilizziamo nel progetto Alzheimer in questo progetto.

2009 Un nuovo articolo (#62): The predicted structure of the headpiece of the Huntingtin protein and its implications for Huntington's Disease. E` ancora presto (poiché questo articolo è stato solo accettato), ma ho voluto dare agli utenti di FAH un'anticipazione del nostro lavoro che sta per uscire sul Journal of Molecular Biology.



Cancro e p53

In più della metà di tutti i tipi di cancro conosciuti comportano alcune mutazioni a carico della proteina p53, il cosiddetto "guardiano del genoma". La p53 è un oncosoppressore che induce la morte programmata delle cellule (apoptosi) qualora il DNA risulti irrimediabilmente danneggiato. Se le cellule non muoiono, il danno a carico del DNA può determinare la crescita anomala e inusuale che si riscontra nel cancro e questa crescita può continuare senza ancun freno, fino alla morte dell'individuo. Quando la p53 non funziona e non si avvolge correttamente (o forse anche se non si avvolge abbastanza velocemente), il danno al DNA non viene riparato e si può insorgere il cancro. Stiamo studiando domini specifici della p53 allo scopo di predire mutazioni rilevanti per il cancro e di studiare le proteine mutate.

2005

  • Recentemente è stato pubblicato il nostro primo lavoro sul cancro.
  • Stiamo ampliando il lavoro di FAH sulla p53 prendendo in considerazione altri sistemi correlati.
  • Stiamo ottenendo alcuni interessanti risultati dai recenti nuovi progetti sulla p53.
  • Sono state complatate due nuove serie di progetti e sono stati preparati due articoli.

2006 La ricercatrice di FAH Dr. Lillian Chong ha presentato il suo lavoro sulla p53 in alcune lezioni tenute presso varie università statunitensi.

2007 Sono stati avviati dei progetti per studiare un nuovo approccio per combattere il cancro: sviluppare nuovi inibitori delle chaperionine. Il ricercatore di FAH Del Lucent sta conducendo questo progetto.

2008 Del ha presentato i suoi obiettivi al Nanomedicine center del NIH ottenendo dei riscontri positivi. E` iniziata la progettazione della parte sperimentale di questo lavoro.

2009 Del è stato coinvolto nello sviluppo di un nuovo software (Ocker) nell'ambito del progetto relativo agli inibitori delle chaperonine.


Osteogenesis imperfecta

Stiamo cercando di comprendere il folding e il misfolding del collagene in collaborazione con altri gruppi di Stanford (specialmente il gruppo del dott. Teri Klein dello Stanford University Medical Center). Il collagene è la proteina più comune presente nel corpo umano e delle mutazioni a carico del collagene portano ad una malattia molto pericolosa, l'Osteogenesis Imperfecta (OI, in breve). In molti casi, la OI è letale e porta all'aborto spontaneo. In ogni caso, 1 persona su 10.000 presenta una qualche mutazione al collagene. In molti individui, la mutazione non è molto seria e quindi rimane silente (non diagnosticata) e causa fragilità ossea e molti altri delicati problemi. In alcuni individui, le mutazioni portano a disordini morfologici più seri (come è mostrato qui a destra).

Stiamo cominciando a simulare il processo di folding e misfolding del collagene nei progetti della serie 1000. Per maggiori informazioni, clicca sul link.

2005 A breve sarà pubblicato il primo lavoro di FAH sul collagene.

2006 Il ricercatore di FAH Dr. Sangyhun Park ha presentato il suo lavoro sul collagene in una conferenza alla Duke University.

2007 Il nostro articolo sul folding del collagene è stato accettato.

2008 Il nostro articolo sul folding del collagene è stato pubblicato.

Per ora, il nostro progetto sull'Osteogenesis imperfecta resta un progetto pilota, mentre stiamo concentrando i nostri sforzi sui progetti sul morbo di Alzheimer e sul morbo di Huntington.


Morbo di Parkinson

(PD, dall'inglese Parkinson's Desease). Abbiamo realizzato degli studi preliminari su una proteina chiave implicata nel morbo di Alzheimer. L'Alfa-sinucleina è una proteina nativamente non ripiegata e il suo folding/misfolding (gli aggregati sono mostrati nella figura a destra) sembra essere legato in maniera critica al morbo di Parkinson. Stiamo valutando la possibilità di applicare vari metodi sviluppato da FAH a questo problema.

2005

  • Abbiamo avviato solamente un progetto pilota sul morbo di Parkinson e stiamo cercando fondi per continuare a lavorare in questo campo.
  • Il Prof. Vijay Pande ha presentato i recenti risultati di FAH sul morbo di Alzheimer alla conferenza della National Parkinson's Foundation (nella sessione riguardante il morbo di Alzheimer e le sue connessioni con il morbo di Parkinson).

Per ora, il nostro progetto sul morbo di Parkinson resta un progetto pilota, mentre stiamo concentrando i nostri sforzi sui progetti sul morbo di Alzheimer e sul morbo di Huntington.


Antibiotici

Il ribosoma è una sorprendente "macchina molecolare" che gioca un ruolo chiave nella biologia, poiché è la sede della sintesi delle proteine. In considerazione di questo ruolo critico e di alcune ma fondamentali differenze tra i ribosomi dei mammiferi e quelli dei batteri, il ribosoma è il target di più della metà di tutti gli antibiotici conosciuti. Gli antibiotici tipicamente operano impedendo la sintesi proteica, uccidendo così il batterio. Abbiamo avviato alcuni progetti per studiare il ribosoma. Poiché il ribosoma è alquanto complesso, queste WU sono WU pesanti e hanno richiesto tutto lo stato dell'arte dei metodi di elaborazione di FAH. Tuttavia, con queste WU pesanti, FAH potrà studiare più problemi ed anche problemi più complessi. Se questi studi avranno successo, avranno sicuramente un grande impatto biomedico.

2005

  • Stiamo lavorando al nostro primo articolo che deriva dalle simulazioni di FAH sul ribosoma.
  • Il Prof. Pande ha presentato i risultati sul ribosoma in una conferenza sul protein folding alla U Penn.
  • Il Prof. Pande ha presentato i risultati sul ribosoma in una conferenza alla San Francisco (UCSF) Medical School della Unversity of California.
  • Il Prof. Pande ha presentato i risultati sul ribosoma in una conferenza alla Rice University.

2006

  • Il Prof. Pande ha presentato i risultati sul ribosoma al NIH Roadmap center di Nanomedicina.
  • Stiamo per presentare il nostro primo articolo sulle simulazioni del ribosoma.
  • Le nostre prime WU con calcoli di drug design stanno girando su Folding@Home.

2007 Abbiamo ricevuto un grant dalla Stanford University per progettare e studiare nuovi antibiotici. Questo grant è condiviso con i gruppi di ricerca di Chaitan Khosla del Dipartimento di Chimica della Stanford University (che si occupa di sintetizzare, progettare e caratterizzare piccole molecole) e di Jody Puglisi della Stanford Medical School (che studia il ribosoma e gli antibiotici sperimentalmente).

2008 E` uscito su PNAS il primo articolo sul ribosoma è uscito su PNAS (articolo #59: Side-chain recognition and gating in the ribosome exit tunnel).

2009 Abbiamo sottoposto il nostro secondo articolo per la pubblicazione.

Come sono possibili questi progressi?

Per fare delle previsioni utilizzando il calcolo distribuito (distributed computing), i nuovi metodi computazionali sono essenziali. Il calcolo distribuito è un modo inusuale per ottenere elaborazioni su larga scala. Pur ottenendo prestazioni più elevate di un supercomputer (si consideri ad esempio le quasi 200.000 CPU attive nel FAH contro le 5.000 in un tipico supercomputer), bisogna considerare che i processori sono connessi attraverso internet, quindi non ad alta velocità. Perciò è necessario sviluppare nuovi metodi per utilizzare efficacemente questo insolito paradigma computazionale e le potenzialità di FAH. Inoltre, questi nuovi metodi devono essere testati e validati.

La maggior parte del nostro lavoro nei primi anni di FAH è stata sviluppare e testare questi metodi su alcuni sistemi modello: piccole proteine che possono essere facilmente studiate sperimentalmente. Con questi confronti sperimentali è possibile testare e validare questi metodi capire quali sono i loro limiti (il che è di vitale importanza per migliorarli).

Fino ad ora FAH ha raggiunto molti traguardi, tra cui oltre 40 lavori pubblicati, tutti basati sulle nostre elaborazioni. Continueremo a lavorare su tutti i fronti: nuovi core scientifici, algoritmi lato server, nuovi modelli per le proteine, nuovi problemi correlati con il testing dei nostri metodi e applicazioni sulle malattie e ad altri problemi biomedici.

Per maggiori informazioni dai un'occhiata a:


Ultimo aggiornamento: February 13, 2010, at 07:16 PM