Folding@Home DUK žurnalistams, rašantiems apie FAH

Čia surinkome daugybę klausimų, kada nors užduotų projekto autoriams. Į juos atsako prof. Vijay Pande.

Kaip visa tai prasidėjo ir išsivystė

FAH veikia jau kelerius metus. Nuo ko viskas prasidėjo?

1999 metais pradėjau profesoriauti Stanfordo universitete. Sukūrus mokslinę tyrimo grupę tapo aišku, kad mūsų iškeltiems tikslams ir uždaviniams teks įvykdyti kompiuterinio skaičiavimo proveržį, nes nėra kitokių būdų judėti į priekį.

Pradžioje ištyrėme galimybę pasinaudoti paskirstytojo skaičiavimo galimybėmis, nors žinojom kad ne visi uždavinių tipai yra tinkami spręsti tokiu būdu. Mūsiškis irgi nelabai tiko, bet pasistengėme ir sukūrėm naujus bei patobulinome senus algoritmus, ir išvystėme techniką, kuri labai smarkiai šiandien mums padeda.

Kas yra paskirstytas skaičiavimas?

Tuo metu, kai kūrėme savo darbų planą, mūsų uždavinį suskaičiuoti buvo galima per milijoną dienų su pažangiausiu procesorium, arba per 10 dienų, turint 100.000 tokių procesorių. Leisdami skaičiuoti per internetą, mes smarkiai pagreitinome savo darbą.

Kodėl tiesiog nepasinaudojate superkompiuteriu?

Superkompiuteris vidutiniškai tėra 5000 procesorių, kurie, deja, yra žymiai lėtesni, nei pas paprastus žmones naminiuose kompiuteriuose. Kita vertus, niekada negalima išsinuomoti viso superkompiuterio- turi dalintis jo resursais su kitais tyrėjais. Taigi palyginus tai, ką gautume iš vieno superkompiuterio, su tuo, ką turime iš FAH projekto šiandien - yra 1000 kartų mažesnis produktyvumas.

Kaip jūs pradėjote bendradarbiauti su Sony?

Sony buvo keli žmonės, kurie domėjosi FAH. Jie susisiekė su mumis, mes pasikalbėjom, ir taip viskas prasidėjo. Negalėčiau susisiekti su SONY asmeniškai, net jei labai norėčiau.

Ką veikia FAH

Žmonės mano jog jūsų tyrimai per sudėtingi suprasti. Kaip pritraukiate žmonių? Ar įmanoma paaiškinti visiems suprantamai?

Mūsų tyrimai orientuoti į baltymus. Baltymai yra visos gyvybės pagrindas ir darbiniai arkliukai -- " nanomašinos." Prieš atlikdami savo darbus, jie patys save struktūrizuoja, įgauna unikalią formą, t.y. "susilanksto." Baltymų savęs susilankstymo procesas, nors kritiškai reikalingas visoje biologijoje ir yra viena pagrindinių gyvybės sąlygų, daugeliu požiūrių yra nepažintas ir lieka paslaptimi. Taigi, neteisingas baltymo susilankstymas gali turėti rimtų pasekmių, įskaitant daugelį gerai žinomų ligų, tokių kaip Alzheimerio sindromas, kempinligė (BSE), CJD, ALS, Hantingtono, Parkinsono ligos, nemažai vėžio formų ir su vėžiu susijusių sindromų.

Taigi, ką daro FAH?

Tai paskirstyto skaičiavimo projektas, tiriantis baltymų lankstymosi procesą, agregaciją, neteisingo susilankstymo aplinkybes ir dėl to kylančias ligas. Mes naudojame naujus ir naujoviškus skaičiavimo bei modeliavimo metodus, ir didžiausią pasaulyje paskirstyto skaičiavimo tinklą Folding@home. Mūsų atlikti darbai pirmą kartą istorijoje yra visiškai tikslūs ir didžiausios apimties, todėl tai leidžia mums pereiti prie tyrimo susirgimų, susijusių su baltymų lankstymusi.

Ar yra kokių minusų dėl būtent paskirstyto skaičiavimo FAH projektui?

Yra ir privalumų ir trūkumų. Jei kas duotų Stanfordui milijardą dolerių, tai būtų įmanoma įsirengti nuosavą superkompiuterį, kurio pajėgumas prilygtų FAH projektui. Tačiau tai nerealu. Šiai dienai, su mūsų biudžetu, paskirstytas skaičiavimas yra vienintelė galima priemonė mūsų tikslams pasiekti.

Kokių žinių ir atradimų gali duoti toks baltymų lankstymosi modeliavimas?

Šis projektas leidžia tirti molekulinius niuansus, kurių neįmanoma pamatyti eksperimentiškai, t.y. pačiupinėti laboratorijoje. Kartu dirbant ir laboratorijoje, ir modeliuojant, mes padarome tai, kas dar prieš metus ar dvejus atrodė iš viso neįmanoma.

Kiek tikslus yra FAH modeliavimas?

Mes nuolat tikriname modeliavimo rezultatus su eksperimentiniais tyrimais, nes modelio ir realybes atitikimas yra svarbiausia mūsų uždaviniuose.

Ar dalyvavimas FAH kiek nors kainuoja dalyviui?

Mes nieko neparduodam ir nereikalaujam iš dalyvių. Jie perka kompiuterius, varžosi tarpusavy- bet mes to neprašom ir nereikalaujam. Jie nuo savęs mums dovanoja neįkainojamus resursus, ir tai neleidžia prašyti ko nors daugiau.

FAH ir vaistų modeliavimas

Ar FAH bando modeliuoti/kurti vaistus?

Mūsų darbui bręstant, įgaudami patirties jau bandome ieškoti ir tikrinti vaistų modelius nuo pradžios iki galo, pradėdami nuo mažų molekulių švartavimosi (docking) naujų modelių kūrimo ir tikrinimo (Kim Branson Pande laboratorijoje), filtruojant milijoną mažų junginių iki 100-1000 vienetų pagal mažiausią laisvą energiją (Guha Jayachandran, Michael Shirts, ir John Chodera Pande laboratorijoje), ir 10-100 junginių sąveikas patikrinant eksperimentiškai (Kim Branson Pande laboratorijoj eir bendradarbiaujančiose laboratorijose).

Kokiu būdu FAH panaudojamas vaistų paieškai?

Vaistų paieškoje susiduriame su problema: arba prarandam modeliavimo greitį, arba netenkame tikslumo. Mes sukūrėme modelius, kur panaudojant paskirstytą skaičiavimą vienu metu galima gauti ir švartavimosi įvertinimą, ir laisvosios energijos išraišką, todėl FAH projekto dėka mes turime vienu metu ir greitį, ir tikslumą.

Konkretūs pavyzdžiai yra gerai -- o jei ir paveiksliukų būtų, tai iš viso fantastika.

Mes publikavome keletą darbų (FKBP, Shirts ir Jayachandran), tačiau labiausiai jaudinantys atradimai dar nepublikuoti . Mūsų tyrimo kryptys yra trys: citokino ir jo receptoriaus sąveikos blokavimas, šaperonų inhibitorių paieška bei naujų ribosominių antibiotikų kūrimas.

Ką jau padarėme iki šiandien

Kuo gali praversti baltymų lankstymosi modeliavimas?

Eksperimentiškai mes galime įvertinti tik lėtus procesus, ir greitesnių nei tam tikra riba mes niekada nepamatysime eksperimente. Tačiau tai galime sumodeliuoti kompiuteriais. Ir atvirkščiai: ilgiausio kompiuterinio modeliavimo tikslumą mes tikriname eksperimentais, ir jei yra neatitikimas- koreguojam modeliavimo metodą.

Ar esate tikri, kad jūsų modeliavimas yra tikslus ir teisingas?

Mes nuolat ir periodiškai atliekame kokybės kontrolę. Tikslumas yra būtinas mūsų darbe, ir mes tai užtikriname.

Jei tai tiesa, tai ką reiškia jūsų rezultatai, ir ką jūs galite iš jų pagaminti?

Mūsų modeliavimo rezultatams patikrinti sukuriame eksperimentą, atlikę eksperimentą keičiam modeliavimą, gavę rezultatus vėl darom eksperimentą, ir toks dvipusis procesas mums leidžia giliau, išsamiau pažinti lankstymosi dėsningumus, kas ateityje neabejotinai bus reikalinga naujoviškų vaistų paieškai ir kai kurių ligų terapijai.

Kokių patobulinimų sukūrėte nuo projekto pradžios 2000-aisiais?

Mūsų ir FAH dalyvių dėka sugebėjome keliomis eilėmis padidinti modeliuojamų procesų laiko amplitudę. Šį bei tą apie mus ir mūsų darbus pasisakė ir kiti, galit pažiūrėt Apdovanojimai.

Kiek ilgai planuojate vykdyti projektą? Pažvelkim 5 metus į priekį -- kas bus įvykę ar pasikeitę?

Pirmi penkeri metai buvo skirti lankstymosi supratimui gilinti. Ateinantys 5 metai mano požiūriu turėtų būt skirti neteisingo susilankstymo tyrimams, ypatingai Alzheimerio ligai. Gali būt kad toks planavimas neišsipildys, bet jaučiu kad pasirinktas kelias ir kryptis yra teisingi.

Apibendrinkite mokslines publikacijas, kurios išsivystė iš FAH projekto.

Oi, tai labai sunku, kai klausiama apie nuosavus vaikus. Sekite Publikacijų numerius, kad suprastumėt apie kurį straipsnį kalbu:

de novo modeliavimas, kai baltymų lankstymasis lyginamas su eksperimentiniais duomenimis- 1, 8, 53, 49, 45, 42, 37, 35, 33, 24, 23, 22, 19,- mėgintuvėlyje, #50, #36- gyvose sistemose;

naujų vaistų kūrimo metodika- #29, #31 ir #43.

paskirstyto skaičiavimo taikymo metodologija- 54, 49, 46, 40, 32, 27, 26, 19;

pritaikymai ligų atvejams- #39 ir #20, #41, #47, #51)

Mokslinė projekto terpė.

Kas yra baltymai ir kodėl jie lankstosi?

Baltymai - tai darbiniai arkliukai, natūralios nanomašinos. Tai molekulės, kurių pagalba organizmas daro viską, ką tik daro savyje. Tai katalizatoriai, cheminių reakcijų spartintojai, be kurių tos reakcijos užtruktų milijonus metų. Taigi vos tik ko nors prisireikia padaryti ląstelėje ar organizme - prisistato baltymai, ir tai padaro per sekundės dalis. Kiekvienas baltymas yra vis kitoks: vieni lyg karpančios žirklės, kiti lyg siuvanti mašina. Šiandien daug kas kalba apie nanomašinas kaip apie ateities dalyką; bet gamta jau prieš tūkstančius metų tai sukūrė, ir yra nuostabu, kaip gerai iki šiol veikia šios mašinėlės!

Kas nutinka kai procesas sustreikuoja?

Baltymų funkcijos sutrikimas reiškia dideles problemas. Baltymas gali visai pradingti - kaip cistinės fibrozės atveju - ir turėsime labai sunkią ligą. Daugelis atrodo nesusijusių ligų - kempinligė, Parkinsono, Alzheimerio, vėžio - buvo staiga susietos tokiu būdu, kad jose buvo atrastas neteisingas baltymų susilankstymas. Dar daugiau, ne tik neatliekamos cheminės reakcijos mišinys tampa toksišku, bet ir patys baltymai, neteisingai susilankstę ir versdami neteisingai susilankstyti kitus baltymus, tampa toksiški ląstelėms.

Kokie paskutiniai biochemijos mokslo proveržiai?

Ilgą laiką buvo su viltimi laukiama biologijos ir nanotechnologijos susijungimo, kad tokiu būdu pagreitėtų ir palengvėtų ligų gydymas. Palyginimui įsivaizduokime tiltą, per kurį pirmyn atgal važiuoja tūkstančiai automobilių. Taigi, tiltas veikia. Toks turi būti ligos gydymas. Bet sukurti nano-tiltą, tai kur kas sudėtingiau nei makro-pasaulyje. Pradžioje kuriame kompiuterinį tilto modelį; vėliau per jį paleisime laboratorines peles, ir jei visos liks gyvos - galėsime pradėti leisti automobilius su žmonėmis. Jei žinotume kiek kainuoja tilto inžinerija, tai vaisto inžinerija molekuliniame lygyje kainuoja dar daugiau.

Lankstymas su PS3

Kaip PlayStation 3 buvo įtraukta į FAH?

Netgi turėdami gausybę kompiuterių, matėm, jog kai kuriems modeliams skaičiuoti reikės apie 18 mėnesių laiko. Tai buvo liūdna. Pamatęs PS3 aprašymą ir pasigilinęs supratau, kad šioje vietoje galima tikėtis didelio progreso. Mes padirbėjom su Sony, ir šiandien turime 20x pagreitėjimą, taigi mūsų ankstesni uždaviniai išsprendžiami vos per kelias savaites.

Ką žaidėjas gali čia rasti?

Jie vieninteliai iš visų klientų turi galimybę matyti lankstymosi procesą realiame laike. Sony dizaineriai padėjo parinkti molekulių išvaizdą, kuri būtų patraukli žaidėjui. Taip pat atsirado nemažai PS3 komandų, kur galima varžytis dėl taškų ir reklamuoti save. Už tai duodame sertifikatus.

Kokie jūsų tikslai?

Mes norėtume kad visi 2 milijonai PS3 savininkų prisijungtų prie šio revoliucinio projekto. Mes negalim būt tikri, kad tai padarys vaistus prieinamus jau kitais metais, bet ką mes tikrai žinom - paskirstyto skaičiavimo pastangos pagreitina šį reikalą, kasdien vis labiau.

Kuo PS3 ypatingas, ar neplanuojate programos įdiegti ir kitiems žaidimų kompiuteriams?

Pirmiausia, PS3 centrinis procesorius Cell yra išties galingas. Jis 20x galingesnis už stalinio kompiuterio procesorių, ar pvz. Xbox. Ne 20 procentų, bet 20 kartų. O lyginant su PC yra dar ir tas privalumas, kad pradėti lankstyti PS3 galima vienu spragtelėjimu, nekalbant apie sudėtingą diegimo procedūrą į stalinį kompiuterį. Taip pat vaizdinimo sfera PS3 yra išlavinta, ir čia galima parodyti tai, kas nelabai būtų prieinama PC. Dėl Sony pagalbos iki išleidžiant PS3, buvo gerai ištirtas ir apskaičiuotas pilnos ilgalaikės apkrovos poveikis šiam kompiuteriui, ir galimas dalykas kad kiti žaidimų kompiuteriai, įdiegus programą jau po jų pardavimo, gali neatlaikyti šilumos ir kitų išbandymų.