Tiriamų ligų klausimai
Įvadas
Folding@home projektas iš esmės skirtas suprasti baltymų lankstymosi procesui, taip pat tirti susirgimus dėl neteisingo baltymų susilankstymo ir agregacijos, tyrimams ir vaistų paieškai panaudojant naujai atrastus kompiuterinio modeliavimo būdus.
Mes labai stipriai ir atsakingai pasisakome už tai, kad paskirstyto skaičiavimo projektai, kad ir kokie jie būtų, turi ne tik būti leidžiami milijonuose kompiuterių, bet ir nešti apčiuopiamus rezultatus, pirmiausia prestižiniuose moksliniuose žurnaluose ir viešose paskaitose, kad FAH rezultatai būtų matomi ir prieinami kuo didesnei mokslinei auditorijai. Žemiau pateiksime ir mūsų pažangą.
Kodėl baltymai lankstosi, ir kaip tai susiję su ligomis?
Baltymai- tai labai ilga, nešakota molekulė, grandinėlė iš daugybės narelių. Dėl tokios savo prigimties ji natūraliai lankstosi ir mazgosi. Kiekvienam baltymui tačiau yra būdingas tik vienas teisingas susilankstymo variantas, ir tik pasiekę teisingą susilankstymą baltymai pradeda dirbti organizme: dalis atlieka chemines reakcijas ir užtikrina energijos bei medžiagų apykaitą, dalis atlieka griaučių, pastolių vaidmenį palaikydami nekintančią atraminių ląstelių formą, o dalis - antikūnai - formuoja imuninę organizmo sistemą, kuri kovoja su infekcijomis. Mokslininkai nusekvenavo žmogaus genomą, surašė visus žmogaus genus, tačiau nepateikė atsakymo, kaip susilanksto ir funkcionuoja baltymai.
Genų sekos žinojimas labai mažai tepasako apie baltymus. Lieka nuostabu ir nepažinta, kaip ir kodėl kiekvienas baltymas, prieš pradėdamas savo veiklą, pats save susivynioja į unikalią, kompaktišką struktūrą. Tai vadinama "susilankstymu".
Kas atsitinka, jei baltymas neteisingai susilanksto?
Tokios ligos kaip Alzheimerio, Huntingtono, cistinė fibrozė, BSE (kempinligė), paveldima emfizemos forma, ir netgi daugybė vėžio atvejų greičiausiai kyla dėl vieno vienintelio baltymo neteisingo susilankstymo. Dėl neteisingo susipakavimo, baltymo "kaltininko" pradeda kibti tarpusavyje, suformuojant baltyminius agregatus. Tokie agregatai formuoja nuosėdas smegenyse, ir yra atsakingi už nervinių ląstelių žuvimą kempinligės bei Alzheimerio ligos atvejais.
Kaip yra iš viso įmanoma tirti tokius dalykus?
Tokiems plataus užmojo tyrimams yra reikalingi nauji metodai. Paskirstytas skaičiavimas nėra įprastas būdas tokioms didelėms skaičiavimo apimtims kaip FAH. Nors skaičiavimo pajėgumas yra kur kas didesnis nei vidutinio superkompiuterio, FAH tinklas jungia procesorius tik internetu, o ne supergreitomis superkompiuterio perdavimo linijomis. Todėl specialiai FAH reikia sukurti naują metodą, kad galimybės būtų kuo efektyviau išnaudotos tikslams pasiekti. Dar daugiau, naująjį metodą reikia patikrinti ir įrodyti.
Pirmaisiais projekto metais pagrindinis darbas buvo modelinėje sistemoje, kai maži baltymai, lengvai tiriami eksperimentiškai, buvo pasirinkti modeliavimo objektu naujojo metodo kūrimui. Tokiais tyrimais ir palyginimais, mes galėjome patikrinti modeliavimo metodus bei nustatyti metodų trūkumus (kas nepaprastai svarbu tobulinant metodą).
Šiai dienai, FAH yra labai sėkmingas projektas, su 50 publikacijų, tiesiogiai kylančių iš FAH rezultatų. Mes tęsime toliau darbus visuose frontuose: naujų mokslinių branduolių kūrimo, serverių dalies algoritmų tobulinimo, kursime naujus modelius baltymams, ir kelsime naujus klausimus, kuriuos mums parodys tyrimų rezultatai tiek programinėje dalyje, tiek su ligų gydimu susijusioje sferoje.
Kokias ligas ar biomedicinines problemas šiuo metu tiriate?
ALZHEIMERIO LIGĄ (AL) sukelia sąlyginai mažo baltymo (42 amino rūgštys), vadinamos Abeta peptidais, susikaupimas. Šie peptidai sudaro sankaupas, kurios net ir būdamos mažo dydžio yra toksiškos neuronams ir sukelia neuroninių ląstelių žūtį. Tai sąlygoja Alchaimerio ligos ir neurodegeneracijos atsiradimą.
Mes atliekame daug skaičiavimų susijusių su AL. Mūsų pagrindiniai tikslai yra AL sankaupos struktūros nuspėjimas, agregavimosi proceso analizė, kad būtų galima racionaliai pradėti kurti vaistus. Taip pat įsigilinti kaip AL sankaupos susiformuoja kinetiškai (tikintis sukurti metodus, kaip sustabdyti AL sankaupų formavimąsi).
Buvo daug projektų, įskaitant 500 ir 700 serijos. Kol kas, visi jie yra Tinker darbiniai vienetai arba normalūs (ne dideli darbiniai vienetai) Gromacs wu.
2005 liepa: Mes ruošiame pirmas publikacijas apie FAH rezultatus.
2005 rugpjūtis: FAH tyrinėtojai Vishal Vaidynathan ir Nick Kelley pristatė naujausius FAH rezultatus apie Alchaimerio ligą BCATS 2005 renginyje. Jų darbas buvo apdovanotas kaip geriausias pranešimas 2005 m.
2005 lapkritis: Prof. Vijay Pande Nacionalinėje Parkinsono fondo konferencijoje pristatė paskutinį FAH darbą tiriant AL (posėdyje apie AL ir jos sąsajas su Parkinsono liga).
2006 liepa: Mūsų pirmas straipsnis paruoštas svarstymui. Mes tikimės netrukus pradėti viešas diskusijas šia tema.
2006 rugsėjis: Mes pateikėme savo pirmąjį straipsnį recenzavimui ir dirbame ruošdami dar du straipsnius. Mus labai džiugina rezultatai!
HUNTINGTONO LIGĄ (HL) sukelia įvairių rūšių baltymų susikaupimas. Kai kurie baltymai turi pasikartojančią amino rūgštį (gliutaminą, biochemijoje trumpinamą kaip Q). Šie daug pasikartojantys Q (poli-Q), jei pakankamai ilgi, sukelia sankaupų formavimąsi, kas sukelia HL. Mes tiriame poli-Q sankaupų struktūrą, taip pat mėginame nuspėti būdą, kaip jos susiformuoja. Panašiai kaip ir AL, šie HL tyrimai, jei bus sėkmingi, padės vaistų kūrimui, taip pat pagilins žinias apie HL sankaupų kinetinį formavimąsi (tikintis sukurti metodą, kuris padės sustabdyti HL sankaupų formavimąsi).
2005 liepa: mes teikiame straipsnius publikavimui apie FAH rezultatus.
2007 rugsėjis: Nick pradėjo naują bendradarbiavimą su Judith Frydman grupe, nes jos laboratorijoje buvo sukurta nauja HL agregacjos hipotezė, ir ją dabar reikia patikrinti kompiuteriškai.
2007 lapkritis: Nick atlieka baigiamuosius darbus mūsų pirmai publikacijai apie HL.
.
.
VĖŽYS IR p53 Pusė iš mums žinomų vėžio formų atsiranda dėl tam tikrų mutacijų p53, t.y. baltymo, kuris vadinamas ląstelės saugotoju. P53 yra auglių stabdytojas, kuris duoda signalą ląstelei žūti, jei jų DNR tampa pažeista. Jei šios ląstelės nežūva, jų pažeista DNR įtakoja neįprastą augimą, kuris aptinkamas vėžio augliuose, ir šis augimas nesustoja iki pat mirties. Kuomet p53 sugenda ir susilanksto neteisingai (o gal net jei nesusilanksto pakankamai greitai), tuomet DNR pažeidimas lieka nepastebėtas ir taip susergama vėžiu. Mes tiriame tam tikras p53 sritis ir prognozuojame mutacijas, kurios gali tiesiogiai būt susijusios su vėžio atsiradimu, ir tiriame žinomus su vėžiu susijusius pakitimus.
2005 sausis: Publikuojamas mūsų pirmas straipsnis apie vėžį.
2005 vasaris: mes išplečiame p53 FAH tyrimus, kad ištirtume kitas su p53 susijusias sistemas.
2005 liepa: gauname įdomių rezultatų iš naujų p53 projektų.
2005 rugpjūtis: du nauji projektų komplektai yra užbaigti, ir dvi naujos publikacijos yra ruošiamos recenzavimui.
2005 lapkritis: FAH tyrinėtoja Dr. Lillian Chong pristatė savo darbą apie P53 Pitsburgo universiteto paskaitoje.
2005 gruodis: FAH tyrinėtoja Dr. Lillian Chong pristatė savo darbą apie p53 Diuko universiteto paskaitoje.
OSTEOGENESIS IMPERFECTA Bendradarbiaujant su kitomis Stanfordo universiteto grupėmis (ypač su Dr. Teri Klein Stanfordo universiteto medicinos centro grupe), mes tiriame kolageno lankstymąsi ir neteisingą susilankstymą. Kolagenas yra labiausiai paplitęs baltymas mūsų organizme ir pasikeitimai šiame baltyme gali sukelti labai nemalonią ligą Osteogenesis Imperfecta (OI). Daugeliu atvejų OI yra mirtina ir sukelia persileidimą. Tačiau 1 iš 10 000 žmonių turi tam tikrų kolageno pakitimų. Daugeliui, kam šis pakitimas nėra toks žymus, jis slypi nežinomas ir nenustatytas, vėliau pasireiškia trapiais kaulais ar kitomis subtilesnėmis problemomis. Kitiems, deja, šie pakitimai sukelia rimtesnius morfologinius pakitimus.
Mes pradedame modeliuoti kolageno lankstymąsi ir neteisingą susilankstymą 1000 serijos projektuose. Daugiau informacijos ieškokite http://fah-web.stanford.edu/cgi-bin/allprojects#1001.
2005 birželis: FAH pirmas straipsnis apie kolageną buvo priimtas spausdinimui.
2006 sausis: FAH tyrinėtojas Dr. Sangyhun Park pristatė savo darbą apie kolageną Diuko universitete.
PARKINSONO LIGA (PL) Mes atlikome parengiamuosius tyrimus svarbiausio baltymo, įtakojančio Parkinsono ligą. Alfa-sinukleinas yra nesusilankstęs baltymas ir jo susilankstymas ar neteisingas susilankstymas yra labai susijęs su PL. Mes bandome įvertinti įvairių FAH metodų pritaikomumą šios problemos sprendimui.
2005 liepa: mes atlikome PL bandomąjį tyrimą ir ieškome finansavimo, kad galėtume tęsti darbus šioje srityje.
2005 lapkritis: Prof. Vijay Pande Nacionalinėje Parkinsono fondo konferencijoje pristatė paskutinį FAH darbą tiriant AL (posėdyje apie AL ir jos sąsajas su Parkinsono liga).
RIBOSOMA IR ANTIBIOTIKAI. Ribosoma yra nepaprastas molekulinis įrenginys ir atlieka svarbų vaidmenį biologijoje, nes tai yra įrenginys, kuris sintetina baltymus. Dėl šio svarbaus vaidmens, ir dėl mažų, bet labai esminių žinduolių ir bakterijų ribosomų skirtumų, ribosomos yra beveik pusės visų žinomų antibiotikų taikinys. Šie antibiotikai dažniausiai veikia neleisdami bakterijų ribosomoms gaminti naujų baltymų, tokiu būdu nužudydami infekcijas. Keletas mūsų projektų tyrinėja ribosomas. Kadangi ribosomos yra labai didelės, taigi darbiniai vienetai (WU) taip pat yra dideli (bigWU) ir pareikalavo iš mūsų aukščiausio lygio FAH skaičiavimų. Tačiau tiriant šiuos didelius darbinius vienetus, FAH pasirengė tirti vis sudėtingesnes problemas, ir jei sėkmingai, su didesniu biomedicininiu pritaikymu.
2005 liepa: mes ruošiame pirmą straipsnį pagal duomenis iš FAH modeliavimų.
2005 liepa: prof. Pande pristato ribosomų tyrimo rezultatus baltymų lankstymosi konferencijoje U Penn.
2005 spalis: prof. Pande pristato ribosomų tyrimo rezultatus Kalifornijos Universitete, San Francisko medicinos mokykloje.
2005 gruodis: prof. Pande pristato ribosomų tyrimo rezultatus Rice Universitete.
2005 balandis: prof. Pande pristato ribosomų tyrimo rezultatus NIH Roadmap nanomedicinos centre.
2006 birželis: ruošiamės pateikti spaudai savo pirmąjį straipsnį apie ribosomas.
2006 gruodis: pirmi darbiniai vienetai antibiotikų vaistų kūrimo skaičiavimams paleidžiami FAH.
2007 balandis: mums buvo suteiktas grantas iš Stanfordo Universiteto, kad galėtume kurti ir studijuoti naujus antibiotikus. Tai bendras darbas su Stanfordo Chemijos departamentu (kur gaminamos naujos mažos molekulės) bei Stanfordo Medicinos mokykla (kur eksperimentiškai tiriamas naujų vaistų poveikis ribosomoms).