Folding@home Bestudeerde Ziektes FAQ

Inhoudsopgave

Introductie

Het Folding@home project (FAH) is toegewijd aan het begrijpen van proteïne/eiwit-vouwing en aan de ziektes die daar nauw mee samenhangen, als het gevolg van misvouwing en aggregatie (samenklonteren).De laatste computer technieken staan ons bij, om ook nieuwe geneesmiddelen te (laten) ontwikkelen. Onderstaand, geven wij summier weer wat onze doelen hierbij zijn, wat wij nu doen, en de bereikte resultaten tot nu toe.

Wij zijn sterk van mening, dat een Gedistribueerd Verwerkings Project niet alleen maar met miljoenen PC's berekeningen moet gaan draaien, maar daardoor ook informatie moet bieden in de vorm van Wetenschappelijke Resultaten, waar wetenschappers wereldwijd verder mee kunnen! Onderstaand geven wij details over onze voortgang op de diverse gebieden. Wij stellen onze resultaten dus ook, natuurlijk gratis, ter beschikking van deze collega wetenschappers!

Wat is proteïne-vouwing ofwel eiwit-vouwing en wat heeft dat dan met ziektes te maken?

Eiwitten zijn "halskettingen" van aminozuren, lang gerekte kettingen van moleculen.

Proteïnen (eiwitten) staan aan de basis voor de manier waarop de biologie haar zaken voor elkaar krijgt.

Zoals enzymen, zijn eiwitten de drijvende kracht achter alle biochemische reacties, die de biologie haar werk laat doen. Als structurele elementen, zijn zij de belangrijkste "samenstellers" van onder andere: onze botten, spieren, haar, huid en bloedvaten. Als antilichamen, herkennen zij de binnendringende elementen en staan het immuunsysteem toe om hen buiten te sluiten of zelfs compleet te verwijderen. Om deze redenen, hebben de wetenschappers het Menselijk Genoom in kaart gebracht, de blauwdruk voor alle proteïnen in de biologie, maar hoe kunnen we compleet gaan begrijpen wat deze eiwitten doen en hoe zij werken?

Echter, alleen deze volgorde kennen leert ons weinig over wat het eiwit doet en hoe het dat doet. Van belang is voor het functioneren( zoals bv enzymen of antilichamen), moeten zij een bepaalde vorm aannemen, ook bekend als "vouwing". Dus zijn eiwitten werkelijk verbazingwekkende "machines": voordat zij hun werk kunnen gaan doen, stellen zij zichzelf samen! Deze zelf samenstelling wordt dan ook "vouwing" genoemd.

Wat gebeurt er als eiwitten niet goed worden gevouwen?

Ziektes zoals: de ziekte van Alzheimer, de Ziekte van Huntington, Cystic Fibrose, BSE (Gekke koeien ziekte), een overerfde vorm van emfyseem , en zelfs de vele vormen van Kanker worden "toegedicht" aan de resultaten van eiwit mis-vouwing. Als eiwitten mis-vouwen, kunnen zij samenklonteren en worden dan aggregaten genoemd. Deze "klonten" worden vaak in de hersencellen aangetroffen, waar zij worden veronderstelt de oorzaak te zijn van bovengenoemde ongeneeslijke ziektes.

Welke ziektes of biomedische problemen worden er momenteel bestudeerd?

De Ziekte van Alzheimer (AD)

AD wordt veroorzaakt door aggregatie van relatief kleine (42 amino zuren) eiwitten, genoemd Abeta peptides. Deze eiwitten vormen aggregaten welke zelfs in kleine "klontjes" giftig blijken voor neuronen, die de cellen aan elkaar verbinden, dit veroorzaakt het afsterven van hersencellen bij de ziekte van Alzheimer en een ieder kent de verschrikkelijke gevolgen.

We hebben reeds vele berekeningen gemaakt in relatie tot Alzheimer. Onze primaire doelen zijn: de voorspelling van de Alzheimer aggregaat structuur, om medicijn ontwikkeling mogelijk te kunnen maken en ook om verder inzicht te krijgen, hoe deze aggregaten zich kinetisch vormen.Het uiteindelijke doel is natuurlijk deze samenklontering in het geheel te kunnen voorkomen.

Er zijn al vele projecten achter de rug, inclusief de 500 serie and 700 serie. Tot nu toe, zijn dit allemaal of Tinker werkunits of normale (geen grote "bigWU" werkunits) of Gromac werkunits.

Juli 2005: We zijn momenteel onze eerste "paper" aan het samenstellen aan de hand van de eerste FAH resultaten.

Oktober 2005: FAH onderzoekers Vishal Vaidyanathan and Nick Kelley presenteren de recente FAH resultaten van Alzheimer bij BCATS 2005. Hun werk won de prijs voor de beste voordracht in 2005.

November 2005: Prof. Vijay Pande presenteert recent FAH werk over Alzheimer op de National Parkinson's Foundation conferentie (in the sessie over Alzheimer en de relatie met Parkinson).

Juli 2006: Ons eerste Onderzoeksverslag over Alzheimer is klaar om ingediend te worden. Wij hopen spoedig voordrachten te kunnen gaan houden over onze resultaten.

September 2006: We hebben ons eerste verslag/paper voorgelegd aan collega's en werken nu aan de volgende 2 "papers". We zijn erg opgewonden over de resultaten!

April 2007: We hebben enorme vooruitgang geboekt met het experimenteel testen van onze computer voorspellingen, daarbij gebruik makend van NMR.

November 2007: We zijn de NMR FAH resultaten (Voor uitleg klik op bovenstaande blauwe link "NMR") aan het bundelen en hopen deze zo snel mogelijk te kunnen voorleggen voor peer-review (Collegiale Toetsing).

De Ziekte van Huntington (HD)

Huntington is een erfelijke ongeneeslijke ziekte met een 50% erfelijkheids kans en is niet geslachts gebonden.

De symptomen worden veroorzaakt door het versneld afsterven van hersencellen. De ziekte openbaart zich meestal tussen het 30e en 50e levensjaar (spreiding 2 - 80jaar) en wordt gekenmerkt door:

• ongewilde bewegingen (de chorea)
• karakter veranderingen
• gedrags problemen
• verstandelijke achteruitgang
• psychiatrische symptomen

De ziekte is ongeneeslijk en dodelijk. Met behulp van DNA-onderzoek is het mogelijk om te weten of men de ziekte in de toekomst zal ontwikkelen of niet. Een risicodrager heeft 50% kans om de ziekte, wel of niet, op een bepaalde leeftijd te ontwikkelen.

Een kans op het ontwikkelen van de ziekte van Huntington kan diep ingrijpen in iemands persoonlijke leven en welbevinden. Als deze ernstige erfelijke ziekte voor komt, heeft het vaak grote gevolgen voor de onderlinge verhoudingen binnen gezinnen en families. Het gaat immers nooit om één individu uit een gezin, maar om diverse generaties binnen gezinnen en families.

Voor meer informatie: Vereniging van Huntington

Huntington wordt veroorzaakt door "aggregatie" (samenklontering) van een eiwit genaamd "Huntingtine". Sommige eiwitten hebben een herhaling van een of meerdere aminozuren (bv glutamine, vaak afgekort met "Q"). Deze Poly-Q herhalingen, indien lang genoeg, vormen de aggregaten (samen klonteringen) die Huntington veroorzaken. Dit wordt veroorzaakt door de verlengde CAG herhalingen, ook wel repeats genoemd. De CAG repeat(herhaling) ligt ten grondslag aan de misvouwing en heeft ook een duidelijke relatie tot de aanvangsleeftijd. Hoe langer deze repeat is, des te vroeger de ziekte zich meestal openbaart. De lange keten van glutamine aminozuren veroorzaakt een verkeerde vouwing van het eiwit molecuul en dat is weer de reden dat deze groep van ziekten ook wel wordt aangeduid met “protein misfolding diseases”

Wij bestuderen de structuur van Poly-Q aggregaten, maar ook de voorspelling van hoe zij zich vormen en waardoor dit plaats vindt. Vergelijkbaar aan Alzheimer, zijn deze Huntington studies, indien succesvol kunnen zij zeer nuttig blijken voor medicijn ontwikkeling. Maar ook om verder onderzoek mogelijk te kunnen maken, naar hoe de aggregaten zich kinetisch vormen. (hopelijk de weg plaveiend naar een manier om de aggregaten te gaan voorkomen).

Juli 2005: We zijn momenteel bezig de eerste resultaten van FAH te analyseren en hierna voor te bereiden ter publicatie.

September 2007: Nick heeft gewerkt aan een samenwerkings verband met de Judith Frydman's groep om via computers een nieuwe hypothese te gaan testen voor HD aggregaties.

November 2007: Nick heeft de "paper" klaar van ons eerste Huntington verslag en ter publicatie in Nature en Science.

Kijk hier voor Huntingon Lotgenoten en hun Foldingteam Teamnummer: 46113

Kanker en P53

De helft van alle nu bekende kankervarianten zijn betrokken bij de mutatie (verandering) in p53, de zogenoemde "bewaker" in elke cel. P53 is een tumor onderdrukker, die het signaal geeft voor apoptose (celdood) indien hun DNA beschadigd wordt. Mochten deze cellen niet doodgaan, dan zou hun beschadigd DNA kunnen leiden tot ongewone celgroei, welke gevonden wordt in kanker-tumoren en deze "wildgroei" zal zonder medische ingrepen tot de dood leiden. Als p53 veranderd en dus niet meer correct vouwt (of zelfs als hij niet snel genoeg meer kan vouwen), dan wordt DNA schade niet meer goed gecontroleerd en kan iemand dus kanker krijgen. We hebben specifieke studies gedaan naar werkgebieden van p53 met betrekking tot mutaties (veranderingen) relevant bij kanker en in de kankercellen zelf.

Januari 2005: Ons eerste werk omtrent Kanker is recentelijk gepubliceerd.

Februari 2005: Wij breiden ons werk uit in relatie tot FAH's p53 en tot p53 gerelateerde systemen.

Juli 2005: We krijgen interessante resultaten van recente nieuwe FAH p53 projecten.

Oktober 2005: Twee nieuwe project resultaten zijn compleet en 2 papers klaar voor peer-reviewed publicaties (Collegiale Toetsing) via Nature en Science.

November 2005: FAH researcher Dr. Lillian Chong presenteert haar werk over p53, tijdens een lezing bij de University of Pittsburgh.

December 2005: FAH researcher Dr. Lillian Chong presenteert haar werk over p53, tijdens een lezing aan de Duke University.

Osteogensis Imperfecta (OI)

In samenwerking met andere groepen van Stanford (in het bijzonder Dr. Teri Klein's groep van Stanford University Medical Center), concentreren wij ons ook op Collagen vouwing en misvouwing. Collageen is het meest voorkomende eiwit in het menselijk lichaam en veranderingen in collageen leiden tot een erg gemene ziekte met de naam Osteogenesis Imperfecta (ofwel OI afgekort). In vele gevallen is OI dodelijk en kan het leiden het tot miskramen. Hoewel, 1 op de 10,000 mensen wel een afwijking in hun Collageen kunnen hebben, is de afwijking voor velen niet serieus van aard. Bij sommigen echter die de diagnose krijgen, leidt dit tot een verzwakte botstructuur of andere subtielere problemen. Bij weer anderen, kunnen veranderingen in de eiwit samenstelling leiden tot nog serieuzere afwijkende vormen.(zoals aan de rechter kan getoond).

Wij zijn aan het starten met het Collageen (mis)vouwen vorm te geven in de 1000 serie projecten Volgt u bovenstaande link voor meer informatie.

Januari 2006: FAH researcher Dr. Sangyhun Park presenteert zijn werk met collageen tijdens een lezing op de Duke University

September 2007: Onze "paper" over Collageen-vouwing is geaccepteerd ter publicatie.

December 2007: Onze paper over Collageen-vouwing komt nu ook uit voor publicatie.

De Ziekte van Parkinson (PD)

We hebben vooruitlopende studie gedaan op een "sleutel" eiwit betrokken bij de Ziekte van Parkinson. Alpha-synuclein is een "inheems" ongevouwen eiwit en het (mis)vouwen daarvan (zie de afbeelding hier rechts voor misgevouwen aggregaten) lijkt op een desastreuze manier verbonden aan de ziekte van Parkinson. We zijn de toepassing aan het evalueren ter toepassing van verschillende FAH methoden om dit probleem te onderzoeken.

Juli 2005: We hebben alleen nog de basis studie gedaan omtrent de Ziekte van Parkinson en zijn aan het kijken of er financiële ondersteuning te krijgen is om het werk op dit gebied te ondersteunen.

November 2005: Prof. Vijay Pande presenteert recent FAH werk over Alzheimer tijdens de National Parkinson's Foundation conferentie (in de sessie over Alzheimer en zijn biologische overeenkomsten met Parkinson).

Antibiotica

Het Ribosoom is een verbazingwekkende moleculaire machine, en speelt een belangrijke rol in de biologie, omdat het de "machine" is die synthese bevorderd in eiwitten. Omdat deze belangrijke rol en kleinere (maar fundamentele) rol toch zeer belangrijk zijn voor ons afweer systeem (immuunsysteem) De Ribosomen zijn bij zoogdieren en bacteriën het doel van bijna de helft van alle bekende antibiotica. Deze antibiotica werken typerend bij het voorkomen van bacteriële ribosomen die nieuwe eiwitten willen aanmaken, dus doden hen. Wij hebben nu verschillende projecten lopen om het Ribosoom verder te bestuderen. Omdat het Ribosoom zo ontzettend groot is, zijn deze werkunits van de grote versie "big WU's" en hebben ons gedwongen hier "the state of art" van FAH berekeningen voor te ontwikkelen. Dus, dmv deze nieuwe grote werkunits "bigWUs", is FAH er klaar voor om nog meer (en grotere) complexe problemen aan te kunnen pakken, en indien succesvol, met grotere en zelfs die van een nog grotere biomedische impact.

Juli 2005: Wij werken aan onze eerste paper resulterend aan de FAH's Ribosomen Simulaties.

Juli 2005: Prof. Pande presenteert Ribosomen resultaten bij een eiwitten vouwing conferentie op de U Penn. (Universiteit Pennsilvania)

Oktober 2005: Prof. Pande presenteert Ribosomen resultaten bij een lezing van de University of California in San Francisco (UCSF) Medical School.

December 2005: Prof. Pande presenteert Ribosomen resultaten tijdens een lezing aan de Rice University.

April 2005: Prof. Pande presenteert Ribosomen resultaten bij het NIH Roadmap center van Nanomedicine.

Juni 2006: We zijn bijna klaar om onze eerste "paper" te presenteren over het Ribosoom.

December 2006: Onze eerste werkunits voor berekeningen en antibiotica- medicijn ontwerp draaien mee in het Folding@home project.

April 2007: We hebben een schenking gekregen van de Stanford University om nieuwe antibiotica te bestuderen en te ontwerpen. Deze schenking wordt gedeeld met de centra van Chaitan Khosla van het Stanford's Chemistry Department (die synthese van kleinere moleculen doet, ontwerp en sommige karakteristieken bestudeerd) en Jody Puglisi'van de Stanford Medical School (welke experimenteel het Ribosoom bestudeerd maar ook de antibiotica)

Wat maakt verdere vooruitgang in onderzoek mogelijk?

Om doorbraken te kunnen maken in het gebruik van FAH's Gedistribueerde Verwerkings Project, zijn nieuwe methodes essentieel. Distributed computing is een ongewone manier om berekeningen op grote schaal te kunnen maken. Terwijl deze manier ons veel meer mogelijkheden geeft dan een supercomputer. (Voorbeeld: de bijna 335.000 actieve donoren die werkunits berekenen voor FAH tegenover de 5,000 in een "gewone" Supercomputer). Onze deelnemers worden met ons verbonden door internet, niet met de hoge snelheids verbindingen die bestaan in supercomputers. Daarom moeten wij nieuwe methodes ontwikkelen om FAH's ongewone mogelijkheden nog beter te benutten. Duidelijk is dat hier nog heel wat testwerk te doen valt.

Veel van ons werk in de eerste jaren van FAH heeft bestaan uit het ontwikkelen en testen van deze methodes op model systemen: kleine eiwitten die gemakkelijk experimenteel bestudeerd kunnen worden. Met deze experimentele vergelijkingen, kunnen wij onze methodes testen en valideren (goedkeuren), maar ook hun beperkingen vinden (wat van groot belang is om onze methodes verder te kunnen perfectioneren).

Nu blijkt dat FAH erg succesvol is gebleken, met meer dan 40 gepubliceerde werken (vanaf Juli 2006) direct als gevolg van de FAH calculaties door onze wereldwijde computer donoren. We zullen doorgaan (met u) om op alle fronten te werken aan: nieuwe wetenschappelijke software cliënten, nieuwe server algoritmes, nieuwe modellen van eiwitten, en nieuwe vragen trachten op te lossen die ontstaan door het testen van onze methodes en toepassing op ziektes en andere biomedische vraagstellingen.

Verder hopen wij, dat wereldwijd steeds meer mensen zich zullen aansluiten bij Folding@home

Er is nog steeds veel werk te verzetten, en elke computer draagt een bouwsteen bij aan de oplossingen die in de (nabije) toekomst mogelijk zullen blijken, met onze dank aan alle vrijwillige "donoren", Uw FAH Team.

Voor meer info, kijkt u aub op:

• Streaming video van voordrachten door Prof. Vijay Pande op PARC en Stanford
• Gepubliceerde Onderzoeks verslagen Papers door de Folding@home Project Groep
• FAH FAQ
• Folding Ondersteunings Forum

Laatste Update op October 13, 2008, at 02:28 PM door Hans van der Leer